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由左至右:William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza

(圖片來源:諾貝爾獎官網)

  北京时间2019年10月7日17点30分,2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,来自美英的三位科学家William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖,获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

  威廉·凯林(William G. Kaelin Jr)为美国癌症学家,彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)为英国医学家,格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)为美国医学家。

  動物需要氧氣才能將食物轉化爲有用的能量。數個世紀前,氧氣最基本的重要性已被認識到,但長期以來人們一直不清楚細胞如何適應氧氣水平的變化。

  William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza发现了细胞如何感知并适应氧气变化的含量。他们发现了调控基因活性的分子机器,从而响应于不同水平的氧气。

  今年諾貝爾獎獲得者做出的開創性發現揭示了生命最重要的適應過程之一的作用機制。他們爲我們了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也爲抗擊貧血、癌症和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

  氧氣站上舞台中央

  氧气(O2)约占地球大气层的五分之一。氧气对动物生命至关重要,为了将食物转化为有用的能量,几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气。1931年诺贝尔生理学或医学奖得主Otto Warburg,揭示了这种转换是一种酶催化的过程。

  在进化过程中,相关机制得以进化,从而确保了对组织和细胞的充分供氧。颈动脉体(靠近颈部两侧的大血管)含有专门的细胞来感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔生理学或医学奖授予了Corneille Heymans,以表彰其发现了颈动脉体如何感知血氧,从而直接与大脑交流来控制呼吸频率。

  缺氧誘導因子(HIF)步入舞台

  除了對低氧氣水平(缺氧)進行頸動脈體調控的快速適應外,還有其他一些基本的生理適應。對缺氧的關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)激素水平的升高,這會導致紅細胞産量的增加(促紅細胞生成)。激素調控紅細胞生成的重要性在20世紀初就已爲人們所知,但是這種過程本身如何由O2控制仍然是個謎。

  Gregg Semenza研究了EPO基因,以及其如何受变化的氧气含量所调控。通过使用基因修饰小鼠,位于EPO基因旁边的特定DNA片段被发现参与介导对缺氧的反应。Sir Peter Ratcliffe也研究了EPO基因的O2依赖性调节;并且两个研究小组都发现,不仅在通常产生EPO的肾细胞中,几乎所有组织中都存在氧感知机制。这些重要发现表明,该机制在许多不同的细胞类型中通用并且发挥功能。

  Semenza想要鑒定介導這種反應的細胞成分。在培養的肝細胞中,他發現了一種蛋白質複合物,該複合物以一種氧依賴性的方式與已鑒定的DNA片段結合。他稱這個複合物爲缺氧誘導因子(HIF)。他付出了大量的努力去純化HIF複合物;在1995年,Semenza發表了他的一些關鍵發現,包括鑒定編碼HIF的基因。HIF被發現由兩種不同的DNA結合蛋白組成,即所謂的轉錄因子,現在稱爲HIF-1α和ARNT。現在,研究人員終于可以開始解決這個難題,讓他們能夠去了解這裏面還包含別的什麽組成,以及這個分子機器如何工作。

  VHL:意料之外的“舞伴”

  当氧气水平很高时,细胞中几乎不含HIF-1α。但是,当氧气水平低时,HIF-1α的量会增加,因此它可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。几个研究小组表明,通常会迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下可不被降解。在正常的氧气水平下,一种被称为蛋白酶体的细胞机器会降解HIF-1α;Aaron Ciechanover、Avram Hershko和Irwin Rose因发现蛋白酶体被授予2004年的诺贝尔化学奖。在这种情况下,将一种小肽(泛素)连接到HIF-1α蛋白上。泛素是将蛋白质运送到蛋白酶体进行降解的标签。泛素如何以氧依赖性方式结合HIF-1α仍然是一个核心问题。

  这个问题的答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的调控的同时,癌症研究人员William Kaelin, Jr.正在研究一种遗传综合征,即希佩尔-林道综合征(VHL病)。这种遗传疾病会导致遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。Kaelin发现,VHL基因编码一种可预防癌症发生的蛋白质。Kaelin还发现缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因。但是VHL基因重新引入癌细胞后,恢复了正常水平。这是一个重要的线索,表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。来自几个研究小组的其他线索表明,VHL是一个复合物的组分,这个复合物利用泛素标记蛋白质,而被标记的蛋白将会被蛋白酶体降解。然后,Ratcliffe和他的研究小组做出了一个关键发现:证明VHL可以与HIF-1α发生物理相互作用,并且是正常氧水平下HIF-1α降解所必需的。这一发现最终将VHL与HIF-1α联系到一起。

  氧氣改變平衡

  许多拼图已经被放到了正确的位置,但是对O2含量如何调节VHL和HIF-1α之间相互作用的认知仍然缺乏。后续的研究瞄准了HIF-1α蛋白的特定部分,这个部分对于VHL依赖的降解很重要,并且Kaelin和Ratcliffe都怀疑O2感知的关键位于该蛋白结构域中的某个位置。 2001年,在两篇同时发表的文章里,他们发现,在正常的氧气水平下,羟基会被加到HIF-1α的两个特定位置(图1)。这种蛋白质修饰称为脯氨酰羟基化,使VHL能够识别并结合到HIF-1α,从而解释了正常的氧气水平如何通过对氧敏感的酶(即脯氨酰羟化酶)来控制HIF-1α的快速降解。Ratcliffe等人的进一步研究鉴定了负责这一过程的脯氨酰羟化酶。研究还表明,HIF-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用所调节。今年的诺奖得主至此阐明了氧气感应机制,并展示了其工作原理。

  氧氣塑造生理學和病理學

  感謝今年諾獎得主的突破性工作,我們現在對于不同的氧氣水平如何調節基礎生理過程有了更多了解。氧感受讓細胞代謝能夠適應不同的氧氣水平,比如肌肉在劇烈運動的時候。其他例子包括新血管生成和紅細胞的産生。我們的免疫系統和許多其他生理功能同樣受到這一機制的調節。有證據顯示,氧感受對于胎兒發育也至關重要,它控制著正常的血管生成和胎盤發育。

  氧氣感受對許多疾病至關重要(圖2)。例如,因爲EPO表達減少,慢性腎衰竭患者經常嚴重貧血。EPO由腎細胞産生,對于控制紅細胞産生極爲重要。而且,氧氣調節機制在癌症中也扮演了重要角色。在腫瘤中,氧氣調節機制被用來刺激血管形成和重塑代謝,實現癌細胞的有效增殖。學術界和制藥公司正在研發新藥,通過激活或阻斷氧氣感受機制,從而介入到疾病的不同階段。

 

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